Generalidades
Os derivados da vitamina A (genericamente chamados retinoides) estão entre os ingredientes mais comuns dos cremes antirrugas.
Como veremos ao longo do artigo, décadas de estudos documentaram a capacidade dos retinoides para reduzir as rugas, favorecer a renovação cutânea e estimular a produção de colagénio.
Outras vantagens incluem o desvanecimento das manchas cutâneas escuras e o amaciamento das zonas «ásperas» da pele.
Para que estes benefícios se manifestem, é necessário utilizar retinoides tópicos de forma constante durante várias semanas (em geral, pelo menos 3 meses).
Quais São
A família dos retinoides é constituída pela vitamina A (retinol) e pelos seus diversos análogos naturais e sintéticos.
É importante distinguir entre retinoides sujeitos a receita médica e retinoides de venda livre.
| Retinoides Sujeitos a Receita Médica | Retinoides de Venda Livre |
| Não podem ser utilizados em cosméticos de venda livre, mas apenas em preparados dermatológicos sujeitos a receita médica | Estão presentes em cosméticos e cosmecêuticos de venda livre |
Exemplos incluem:
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Exemplos incluem:
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| São muito ativos do ponto de vista farmacológico e, em muitos casos, são utilizados em concentrações muito baixas | São menos ativos do ponto de vista farmacológico |
| Em geral, apresentam maior risco de efeitos secundários e devem ser evitados ou usados com cautela (consoante o caso) em situações de pele sensível e gravidez. O adapaleno e o tazaroteno são recomendados como alternativas à tretinoína em doentes com pele sensível 1. | São bem tolerados pela maioria dos tipos de pele e não provocam efeitos secundários relevantes |
Como Funcionam
Os efeitos antirrugas das formulações tópicas que contêm retinoides baseiam-se 2, 3, 4, 5, 6:
- na promoção da proliferação dos queratinócitos;
- na melhoria da barreira epidérmica;
- na estimulação da síntese de colagénio;
- na inibição da degradação do colagénio;
- na redução da perda de água transepidérmica (TEWL);
- na inibição da atividade das metaloproteinases.
Os mecanismos de ação dos retinoides podem envolver a ativação dos recetores do ácido retinoico (RAR) e dos recetores X dos retinoides (RXR), que regulam a transcrição génica e a diferenciação celular 7.
Para desempenharem estas funções, o retinol e os seus ésteres têm de ser convertidos em ácido retinoico através de uma série de etapas (ver imagem):
- 0 Etapas: Ácido Retinoico Puro (tretinoína e isotretinoína);
- 1 Etapa: Retinaldeído;
- 2 Etapas: Retinol;
- 3 Etapas: Ésteres de retinol (por exemplo, Retinyl Palmitate, Retinyl propionate, etc.).
Quanto maior for o número de etapas enzimáticas necessárias para esta conversão, mais fraca é a ação antirrugas do retinoide, mas também mais suave é para a pele.
Nota: alguns retinoides utilizados como medicamentos (por exemplo, adapaleno e tazaroteno) já são ativos na sua forma específica (não necessitam de conversão em ácido retinoico) 8.
Eficácia Antirrugas
Os estudos demonstraram que a vitamina A e os seus metabolitos podem melhorar o estado da pele envelhecida tanto por fatores cronológicos como pela exposição solar (fotoenvelhecimento).
Tretinoína
A tretinoína é o retinoide mais potente e mais bem estudado pelas suas propriedades antirrugas 9.
É utilizada como medicamento sujeito a receita médica em concentrações entre 0,01% e 0,1% (as mais utilizadas são 0,025%, 0,05% ou 0,1%).
A concentração, o regime de aplicação e a duração do tratamento devem ser definidos pelo médico, tendo em conta o equilíbrio entre eficácia e irritação 8.
Por exemplo, para evitar uma reação de dermatite retinoide, recomenda-se iniciar o tratamento com uma concentração mais baixa do princípio ativo e aumentá-la gradualmente até um nível tolerável, utilizando simultaneamente cremes hidratantes para manter a pele hidratada 1.
Numerosos estudos clínicos confirmaram a eficácia da tretinoína no tratamento do fotoenvelhecimento cutâneo 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16.
Por exemplo, um estudo com 204 participantes avaliou a eficácia da tretinoína a 0,05%, utilizada durante dois anos, no tratamento do fotodano facial moderado a grave 16.
Os resultados do estudo sugerem que a utilização prolongada de um creme com tretinoína a 0,05%, aplicado uma vez por dia, constitui um tratamento seguro e eficaz para o fotoenvelhecimento.
Com efeito, produziu uma melhoria significativamente superior à do placebo nos sinais clínicos de fotodano (rugas finas e profundas, hiperpigmentação irregular, lentigos e tonalidade amarelada), na gravidade global do fotodano e na avaliação global da resposta clínica pelo investigador.Uma revisão observou que todos os 7 ensaios clínicos aleatorizados analisados relataram consistentemente que a tretinoína tópica é eficaz na melhoria do aspeto clínico do fotoenvelhecimento, em termos de rugas, hiperpigmentação irregular, tonalidade amarelada e lentigos, já após 1 mês e durante mais de 24 meses 17.
Além disso, a utilização de tretinoína tópica revelou-se geralmente segura e bem tolerada.
Isotretinoína
A isotretinoína é um isómero cis do ácido retinoico, aprovado para administração oral em cápsulas no tratamento da acne.
Quando tomada por via oral, apresenta um perfil de efeitos adversos bem documentado, que vai desde a xerose (secura cutânea) até à teratogenicidade (malformações fetais se for tomada durante a gravidez) 18.
A eficácia da isotretinoína (0,1% ou 0,05%) para aplicação tópica em tratamentos antienvelhecimento da pele fotodanificada foi analisada em vários estudos 19, 20, 21, 22.
Por exemplo, um estudo com 800 doentes demonstrou que a aplicação de um creme com isotretinoína a 0,1% durante 36 semanas melhorou o aspeto geral da pele fotodanificada em comparação com o grupo de controlo tratado com o veículo 19.
Outro ensaio clínico aleatorizado observou que a aplicação de isotretinoína tópica a 0,05% durante 6 meses, em combinação com protetores solares, melhorou o aspeto das rugas finas associadas à pele fotoenvelhecida, em comparação com a utilização apenas do veículo 22.
Adapaleno
O adapaleno é utilizado por via tópica, numa concentração de 0,1% ou 0,3%, para tratar a acne, com eficácia e tolerabilidade clinicamente confirmadas.
No entanto, também pode ser prescrito pelo médico como medicamento off-label para o tratamento do fotoenvelhecimento 23, 24, 25.
A este respeito, um estudo comparativo demonstrou que a eficácia clínica do gel de adapaleno a 0,3% era comparável à de um creme com tretinoína a 0,05% 26.
Por conseguinte, o gel de adapaleno a 0,3% pode ser utilizado como tratamento eficaz em doentes com fotoenvelhecimento ligeiro ou moderado.
Tazaroteno
O tazaroteno está aprovado como medicamento em formulações tópicas (0,045%, 0,05% ou 0,1%) para o tratamento da psoríase e da acne.
Além disso, a formulação a 0,1% pode ser utilizada para tratar rugas finas do rosto, pigmentação e lentigos benignos.
A utilização de tazaroteno a 0,1% no tratamento do fotodano é considerada segura e eficaz, com efeitos adversos ligeiros a moderados 27.
Num ensaio clínico aleatorizado, controlado com veículo, realizado em 568 doentes com pele fotodanificada, a utilização de um creme com tazaroteno a 0,1% uma vez por dia revelou-se significativamente mais eficaz do que o veículo na redução das rugas finas, hiperpigmentação irregular, lentigos, despigmentação irregular, tamanho aparente dos poros, elastose, rugosidade ao toque e avaliação global do fotodano 28.
Estes resultados são coerentes com os de outros ensaios 29, 30.
Outros estudos observaram uma eficácia antienvelhecimento comparável entre um creme com tazaroteno a 0,1% e um creme com tretinoína a 0,05% 31, 32.
Em comparação com a tretinoína, o tazaroteno foi associado a uma sensação de ardor mais frequente na pele, mas apenas durante a primeira semana de tratamento 33.
Retinaldeído
Sendo um precursor direto do ácido retinoico com uma elevada relação atividade/tolerância, o retinaldeído tópico é considerado o retinoide mais eficaz que pode ser utilizado em cosméticos de venda livre 34, 35, 36.
Vários estudos avaliaram a eficácia do retinaldeído na pele envelhecida e fotoenvelhecida 37, 38, 39.
Num estudo, um creme com retinaldeído a 0,05% mostrou-se comparável a um creme com tretinoína a 0,05% na redução das rugas e da rugosidade. No entanto, o retinaldeído causou menor irritação local e maior adesão ao tratamento por parte dos doentes 40.
Num ensaio clínico aleatorizado de 3 meses, o retinaldeído tópico numa concentração de 0,1% ou 0,05% melhorou a pele fotoenvelhecida em termos de hidratação, rugas, rugosidade cutânea e redução da TEWL 41.
Retinol
O retinol pode ser uma ajuda eficaz no tratamento das rugas e, em geral, da pele fotodanificada, graças à sua capacidade para estimular a produção de ácido hialurónico, colagénio e elastina, bem como a proliferação e diferenciação epidérmicas 42, 6, 43.
Em comparação com a tretinoína, o retinol é cerca de dez vezes menos potente 44, 5.
Por exemplo, o retinol numa concentração de 0,25% é considerado tão eficaz como a tretinoína a 0,025%, com a vantagem de ser mais bem tolerado e de não provocar efeitos secundários nem irritações significativas 45.
A concentração máxima recomendada de retinol nos cremes para as mãos e para o rosto é de 0,3%.
Depois de aplicado na pele, o retinol induz alterações semelhantes na histologia cutânea e na expressão génica e proteica às observadas com a aplicação de ácido retinoico, embora em menor grau. Estes benefícios traduzem-se num efeito antienvelhecimento significativo na pele.
Eficácia em comparação com a tretinoína
Num estudo comparativo, não foram encontradas diferenças de eficácia entre 3 formulações cosméticas de libertação prolongada contendo 0,25%, 0,5% ou 1% de retinol e 3 cremes sujeitos a receita médica contendo 0,025%, 0,05% ou 0,1% de tretinoína 46.
Estes resultados foram confirmados por outro estudo de 12 semanas realizado em 45 mulheres com fotoenvelhecimento, que comparou as mesmas 6 formulações (neste caso associadas a um creme hidratante). Também neste estudo, os séruns à base de retinol obtiveram resultados equivalentes ou superiores aos cremes com tretinoína 47.
Em particular, os participantes tratados com sérum de retinol apresentaram, na semana 4, uma melhoria significativa da suavidade visual da pele em comparação com os participantes tratados com tretinoína. Além disso, verificou-se uma melhoria altamente significativa da secura cutânea com o sérum de retinol, que não foi observada no grupo tratado com tretinoína.
Noutro estudo, um produto cosmético comercial com 0,2% de retinol e 2% de ácido tetrahidrojasmónico apresentou uma eficácia comparável à de uma formulação de tretinoína a 0,025%. No entanto, a formulação à base de retinol foi mais bem tolerada pelos participantes 48.
Conclusões semelhantes surgiram noutro estudo com doentes que apresentavam fotodano facial moderado a grave. Neste caso, uma formulação tópica contendo uma combinação de três retinoides (retinol 1%, acetato de retinilo 0,05% e palmitato de retinilo 0,05%) mostrou a mesma eficácia que uma formulação tópica de tretinoína (0,02%) 49.
Funciona?
Formulações com diferentes concentrações de retinol (de 0,075% a 0,5%) foram avaliadas quanto à sua eficácia antienvelhecimento em numerosos estudos.
Alguns autores relataram melhorias estatisticamente significativas nos parâmetros avaliados em comparação com o veículo 50, 51, 52, 53, enquanto outros não confirmaram o resultado positivo do tratamento 54.
Além disso, muitos estudos clínicos sobre a eficácia antienvelhecimento do retinol apresentam limitações, incluindo pequenas amostras, ausência de um grupo de controlo com veículo e conflitos de interesses.
Por conseguinte, segundo alguns autores, é discutível que os resultados positivos dos estudos reflitam verdadeiramente a eficácia do retinol.
A este respeito, uma revisão de 2021 de 9 ensaios clínicos aleatorizados controlados com veículo observou que 4 desses estudos não relataram diferenças estatisticamente significativas entre o tratamento com retinol e o veículo. Isto sugere que as melhorias observadas com produtos cosméticos para os cuidados da pele que contêm retinol podem depender, em grande medida, dos efeitos hidratantes e emolientes do «creme base».
Os 5 estudos restantes forneceram provas fracas de que o retinol pode ter um efeito de melhoria nas rugas finas da pele do rosto 55. Com efeito, estes estudos apresentam importantes falhas metodológicas, que põem em causa a validade dos seus resultados positivos.
Ésteres de Retinol
Palmitato de Retinilo
O palmitato de retinilo é amplamente utilizado como alternativa termicamente estável ao retinol em cosméticos antienvelhecimento.
No entanto, em comparação com o retinol, é mais suscetível à fotodegradação e biologicamente menos ativo 56.
A título indicativo, numa concentração de 0,6%, apresenta uma eficácia semelhante à do retinol a 0,25% 45.
Em geral, a maioria dos estudos que avaliaram a eficácia dos ésteres de retinol como agentes antienvelhecimento em cosméticos apresenta problemas e limitações metodológicas 57, 58.
Por conseguinte, existe uma clara falta de evidência proveniente de ensaios clínicos adequadamente concebidos e controlados que apoie a utilização de palmitato de retinilo para fins antirrugas e antienvelhecimento.
Propionato de Retinilo
O propionato de retinilo é um éster retinílico com uma atividade retinoide mais forte do que a do retinol e do palmitato de retinilo 59 (como demonstrado em modelos cutâneos in vitro e ex vivo).
Num ensaio clínico aleatorizado de 48 semanas, um creme à base de propionato de retinilo (0,15%) produziu tendências mínimas de melhoria na pele fotoenvelhecida. No entanto, não foram observados efeitos estatisticamente significativos em comparação com o veículo 60.
Alguns estudos demonstraram que a combinação de propionato de retinilo com outros agentes pode aumentar a sua eficácia nos tratamentos antienvelhecimento 61, 62.
Por exemplo, num estudo clínico em dupla ocultação, a utilização de uma formulação cosmética contendo 4-hexilresorcinol, propionato de retinilo e niacinamida melhorou o aspeto visual de vários sinais de fotoenvelhecimento, pés de galinha, linhas finas, rugas e poros, de forma semelhante à tretinoína sujeita a receita médica 62a.
Acetato de Retinilo
O acetato de retinilo é um derivado retinoide popular, utilizado como ingrediente cosmético comercial em produtos antienvelhecimento 63.
Até à data, nenhum estudo clínico publicado avaliou a eficácia antienvelhecimento do acetato de retinilo como ingrediente ativo isolado numa formulação tópica.
Importância da Formulação
A necessidade de estabilizar as formulações à base de retinoides é bem conhecida, devido à sua sensibilidade à luz, ao oxigénio, ao calor e aos metais pesados 64.
A este respeito, um estudo que submeteu 12 produtos cosméticos a testes de estabilidade acelerada e de longa duração confirmou a instabilidade dos retinoides em quase todos os produtos analisados 64.
Para aumentar a estabilidade dos retinoides no produto acabado, a formulação e o acondicionamento devem ser realizados num ambiente com exposição mínima à luz e ao oxigénio. A embalagem do produto final deve ainda ser impermeável e opaca.
Outras estratégias que podem ser utilizadas incluem o encapsulamento dos retinoides e a adição de outros antioxidantes estabilizantes.
