Controllare gli AGEs e l'invecchiamento con lo stile di vita

Caratteristiche chimico-biologiche

Si è già abbondantemente descritto il ruolo dello stress ossidativo, e più precisamente dei radicali liberi dell'ossigeno (ROS) e dell'azoto (RNS), nell'inesorabile processo di invecchiamento.
Negli ultimi anni, tuttavia, a questo complesso scenario si è aggiunto un altro protagonista, noto come AGE ossia come prodotto avanzato di glicosilazione.
In altre parole gli AGEs sono un complesso eterogeneo di molecole, o meglio di macromolecole, in grado di interagire con le varie strutture biologiche, determinandone un'alterazione strutturale e funzionale.
La produzione di questi AGEs, in parte legata endogenamente alle normali attività cellulari, dipende in gran parte dall'assunzione dietetica; negli ultimi anni tale sintesi è stata correlata ad una serie di condizioni patologiche, come l'invecchiamento precoce, le patologie cardiovascolari, le patologie dismetaboliche, le patologie infiammatorie e le relative complicanze.
Per questo motivo lo studio degli AGEs e l'identificazione di procedure atte a limitarne l'assunzione e la produzione, ha assunto una rilevanza cruciale in ambito antiaging.

Come si formano gli AGEs

La formazione di queste macromolecole segue solitamente un processo complesso, costituito da differenti reazioni solo in parte reversibili.
Si tratta di una serie di eventi che richiedono tempo, anche mesi, ma che portano alla formazione di aggregati quasi perenni.
La reazione, nel complesso, è definita Reazione di Maillard. Questa comprende una serie di reazioni non enzimatiche con cinetica lenta, che portano alla costituzione di aggregati nei quali i gruppi ricudenti di zuccheri ridotti, come il glucosio, il galattosio o il fruttosio,  reagiscono con aminoacidi presenti nelle proteine o in altre strutture biologiche.
A questo punto tali complessi subiscono una serie di riarrangiamenti, come l'ossidazione, la riduzione o l'idratazione, che li rendono stabili e particolarmente reattivi (Prodotti di Amadori).
Gli stessi complessi quindi, accumulandosi sia sulla superficie esterna della cellula che nell'ambiente intracellulare, possono interagire con strutture della matrice e della cellula stessa, determinando la formazione di cross-linking che minano la normale funzionalità di differenti tessuti e che portano quindi alla formazione degli AGEs.
Tra i più caratterizzati, e per questo utilizzati sperimentalmente nei dosaggi, ritroviamo la Carbossimetil-lisina (CML), la pentosidina, il gliossale alfa-dicarbonilico e più in generale le melanoidine.

Come agiscono gli AGEs

Nonostante l'identificazione e la caratterizzazione di queste specie sia decisamente recente, numerosi studi hanno chiarito i potenziali meccanismi d'azione degli AGEs, che ne spiegano il ruolo patogenico.
Ad oggi sono stati ipotizzati due principali meccanismi d'azione :

• il primo legato alle modificazioni strutturali e quindi funzionali indotte dagli AGEs a carico sia delle strutture extracellulari che intracellulari;
• il secondo, invece più fine, legato all'interazione di queste molecole con specifici recettori presenti sulla superficie cellulare.

A tal proposito di pochi anni fa è l'identificazione dei RAGE, ossia dei recettori per gli AGEs, i quali - attivati sia da questi composti ma anche da altri fattori, come la proteina Beta Amiloide presente nell'Alzheimer - regolerebbero l'attività cellulare in senso pro-infiammatorio.
Il tutto quindi si concretizzerebbe in un deciso incremento dello stimolo flogistico, con conseguente deterioramento della normale struttura ed attività cellulare, creando un loop in grado di auto-alimentare la formazione di AGEs e compromettere sempre più marcatamente la funzionalità dei tessuti interessati.
La presenza diffusa degli AGEs nei vari tessuti e la localizzazione dei RAGE su tessuti nobili, come i polmoni, il cuore, il muscolo scheletrico e le cellule del sistema immunitario, spiegherebbe tra l'alto gli effetti devastanti sistemici legati all'accumulo di tali sostanze.

Il controllo dell'equilibrio e la sua perdita negli anni

Come sempre in medicina, anche in questo caso l'organismo offre un controllo omeostatico del contenuto di AGEs, cercando il più possibile di bilanciarne la presenza.
In tal senso, quindi, si assiste ad un dinamico equilibrio tra produzione, escrezione e detossificazione.
Più precisamente, se da un lato troviamo l'assunzione esogena nonché la produzione endogena di AGEs, chiaramente sostenuta dalla presenza di un microambiente infiammatorio, ossidante ed iperglicemizzante, dall'altro ritroviamo un sistema enzimatico utile a detossificare l'organismo dagli AGEs. Questo è costituito da enzimi come gliossalasi, carbonile reduttasi e recettori solubili.
A quest'ultimo si aggiunge l'escrezione renale, che rappresenta sicuramente un importante via utile ad allontanare dal corpo umano l'eccesso di queste sostanze.
Tuttavia, e a tal proposito vi è un ampio consenso a riguardo, con il passare degli anni si assiste ad un incremento del contenuto plasmatico e tissutale degli AGEs, sintomo di una compromissione del suddetto equilibrio.
A giustificare tale evidenze vi sarebbe:

• la perdita della normale efficienza enzimatica, con conseguente accumulo di AGEs;
• la compromissione della normale funzionalità renale, età dipendente;
• la persistenza di un ambiente pro-infiammatorio e dismetabolico (iperglicemico ed iperlipidemico);
• la progressiva perdita della normale attività dei sistemi antiossidanti;
• l'incremento progressivo del contenuto di ossidanti nel microambiente.

Il progressivo e graduale incremento di queste specie, potrebbe quindi in parte riflettere la maggiore incidenza di certe patologie in età avanzata.

Impatto degli AGEs sulla salute umana

L'accumulo di AGEs è stato quindi correlato non solo al processo di invecchiamento, e in particolare al processo di invecchiamento precoce, ma anche ad una serie particolarmente lunga di condizioni patologiche età-correlate.
Gli stessi studi dimostrano l'utilità di una dieta a basso contenuto di AGEs nel controllare l'evoluzione clinica di queste condizioni.
Più precisamente:

• un accumulo di AGEs è stato associato ad un cambiamento funzionale e strutturale del sistema cardiovascolare, con irrigidimento arterioso, anomalie strutturali cardiache, formazione della placca aterosclerotica e disfunzione endoteliale. Alla base di tali condizioni vi sarebbe da un lato il danno a carico del collagene, e in particolare la formazione di reticoli complessi, e dall'altro l'incremento del pull infiammatorio ed ossidativo locale.
  Recentissimi studi hanno dimostrato una correlazione statisticamente significativa tra contenuto di AGEs e rischio cardiovascolare nelle donne over 50.
• Il progressivo incremento di marcatori come il CML, il più importante AGE, si è associato ad una condizione tipica negli anziani come la Sarcopenia. Inoltre considerando la patogenesi multifattoriale di questa situazione, la progressiva perdita funzionale e strutturale del muscolo scheletrico minerebbe sensibilmente lo stato di salute complessivo dell'organismo, in particolare del sistema immunitario.
• In pazienti con patologie renali, il controllo del contenuto di AGEs si è rivelato utile nel migliorare il tasso di filtrazione glomerulare e l'escrezione renale degli stessi AGEs. Questo quindi consentirebbe tra l'altro un miglior controllo su questo equilibrio.
• Recenti evidenze hanno suggerito un ruolo complementare degli AGEs nella patogenesi di patologie neurodegenerative ad andamento cronico, come la malattia di Alzheimer. In questo caso sembrerebbe sussistere un mimetismo tra la proteine Beta Amiloide e gli AGEs, nell'attivazione di recettori coinvolti nello stimolo flogistico neuronale e nella conseguente morte funzionale e strutturale dei neuroni coinvolti in queste evento.
• Sicuramente degne di nota clinica sono le numerose evidenze secondo le quali il controllo organico degli AGEs potrebbe tradursi in un metto miglioramento della sensibilità insulinica, con un adeguamento prezioso del profilo glicemico. In questo senso, infatti, l'emoglobina A1c (emoglobina glicata), rappresenta uno dei marcatori tipici del metabolismo glucidico, rappresentando tra l'altro un AGE clinicamente rilevante.
  Un miglioramento del profilo glicemico nonché una riduzione degli AGE si assocerebbe anche ad un ridotto rischio di complicanze micro e macrovascolari, di neuropatie e di disfunzioni organiche come quella renale.
  Le suddette evidenze giustificherebbero quindi il crescente interesse della comunità scientifica e della medicina antiaging nei confronti degli AGEs e dei relativi effetti sulla popolazione.

Bibliografia